药物代谢动力学技术在药物设计和开发中的应用.药明康德经典译丛（美）雷蒙德常2019P574_14729456

《药物代谢动力学技术在药物设计和开发中的应用》是药明康德经典译丛系列之一，《药物代谢动力学技术在药物设计和开发中的应用》共分为四大部分三十四章。第一部分介绍ADME的相关原理和该研究领域内较为前沿的话题；第二部分阐述了ADME的研究体系及方法；第三部分对目前常用的分析方法如液相色谱串联质谱技术（LC-MS／MS）、加速器质谱法（AMS）和放射性分析等进行深入探讨；第四部分介绍了目前ADME研究中不断发展的一些新技术。

译者的话

原著序

原著前言

A部分吸收、分布、代谢、排泄、概述及前沿论题

1监管条件下的药物处置研究及包含代谢产物安全性评价（MIST）的新药注册申报（NDA）3

1.1引言3

1.2非临床概述5

1.3PK5

1.4吸收5

1.5分布6

1.5.1血浆蛋白结合6

1.5.2组织分布7

1.5.3乳汁和胎盘分布研究8

1.6代谢8

1.6.1体外代谢研究9

1.6.2药物药物相互作用研究10

1.6.3体内代谢研究12

1.7排泄14

1.8代谢信息对药品说明书的影响14

1.9总结14

2探寻ADME最佳性质用于临床候选药物和新药临床研究申请（IND）数据包16

2.1简介16

2.2NCE和临床研究申请（IND）数据包17

2.3ADME性质优化18

2.3.1吸收20

2.3.2代谢22

2.3.3PK24

2.4中枢神经系统药物的ADME优化26

2.5总结27

3药物转运体在药物相互作用和药物处置中的作用29

3.1引言29

3.2ABC转运体31

3.2.1Pgp（MDR1，ABCB1）31

3.2.2乳腺癌耐药蛋白BCRP（ABCG2）32

3.2.3多药耐药相关蛋白2MRP2（ABCC2）33

3.3SLC转运体35

3.3.1OCT1（SLC22A1）和OCT2（SLC22A2）35

3.3.2MATE1（SLC47A1）和MATE2K（SLC47A2）37

3.3.3OAT1（SLC22A6）和OAT3（SLC22A8）38

3.3.4OATP1B1（SLCO1B，SLC21A6），OATP1B3（SLCO1B3，SLC21A8）和OATP2B1（SLCO2B1，SLC21A9）40

3.4用于药物开发的体外试验43

3.4.1评估候选药物抑制作用时的注意事项43

3.4.2评估候选药物作为底物时的注意事项43

3.4.3实验体系44

3.5总结和展望51

4药物代谢产物的药理和毒理活性53

4.1前言53

4.2潜在活性代谢产物评估54

4.2.1药物发现阶段活性代谢物的检测56

4.2.2代谢物混合物的生物活性评价方法57

4.2.3代谢产物生成的方法57

4.3代谢产物潜在毒性的评估58

4.3.1研究反应性代谢产物生成的方法60

4.3.2反应性代谢产物研究：体外60

4.3.3反应性代谢产物研究：体内60

4.3.4反应性代谢产物的数据解读61

4.3.5代谢产物对脱靶毒性的贡献61

4.4药物代谢产物的安全性测试62

4.5总结63

5在药物研发中改善生物药的药学特性：独特的挑战和解决方案64

5.1介绍64

5.2药代动力学65

5.3代谢与处置68

5.4免疫原性70

5.5毒性及其临床前评估72

5.6可比性73

5.7结语74

6临床剂量预测：应用药代动力学/药效学建模和仿真的方法75

6.1介绍75

6.2药代动力学和药效学中生物标志物的应用77

6.2.1药代动力学77

6.2.2药效学77

6.2.3生物标志物78

6.3基于模型的临床药物开发80

6.3.1建模80

6.3.2仿真81

6.3.3群体建模82

6.3.4定量药理学82

6.4首次人体试验剂量83

6.4.1作为开发工具的药物分类系统83

6.4.2种属间异速放大85

6.4.3动物种属、血浆蛋白结合和体内体外相关性86

6.5实例87

6.5.1首次人体试验剂量87

6.5.2儿科用药剂量88

6.6讨论和结语90

7药物基因组学和个体化用药92

7.1背景92

7.2药物治疗的个体差异92

7.3我们都是人类变异体93

7.4在药物治疗中个体差异的根源94

7.5药物靶点的基因多态性95

7.6细胞色素P450酶的遗传多态性96

7.7其他药物代谢酶的遗传多态性98

7.8转运体的遗传多态性100

7.9药物基因组学和药物安全性100

7.10华法林的药物基因组学：个体化用药举例102

7.11个体化药物治疗能够实现吗?104

7.12结论104

8药物代谢与药代动力学在中国药物发现与开发中的应用综述106

8.1引言106

8.2新药研发中的PK-PD转化研究106

8.3药物发现与早期开发中的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME/T）研究107

8.4新药研发中的药物转运体109

8.5为新药研发服务的DMPK研究110

8.5.1中国药代动力学研究技术指导原则110

8.5.2新分子实体（NME）药物研究112

8.5.3药代动力学计算程序115

8.6生物技术产品的药代动力学研究116

8.7中药的药代动力学研究117

8.7.1中药药代动力学研究中的挑战117

8.7.2药动学标志物的新概念119

8.7.3中草药制剂非靶标成分的鉴定121

8.8纳米材料的药代动力学和生物利用度122

8.8.1纳米药物的研发122

8.8.2工程纳米材料的生物药剂学和治疗潜力123

8.8.3生物分布和生物降解123

8.8.4多柔比星聚乙二醇磷脂酰乙醇胺（PEG-PE）纳米颗粒124

8.8.5胶束包封的前列地尔（M-Alp）124

8.8.6紫杉醇磁性脂质体125

B部分ADME体系和研究方法

9在药物开发中实现全面的ADMET工具的技术挑战和最新进展129

9.1简介129

9.2吸收（“A”）是药物进入体内面临的第一道生理屏障131

9.2.1溶解度和溶出度131

9.2.2消化道渗透和转运134

9.3代谢（“A”）常常在药物分布之前考虑“首过消除”效应138

9.3.1肝代谢138

9.3.2CYPs和药物代谢139

9.4分布（“D”）对于校正PK数据至关重要142

9.4.1血液/血浆结合影响药物分布142

9.4.2血浆稳定性143

9.4.3PPB144

9.4.4全血/血浆分布145

9.5代谢（“E”）药物的排泄不能被忽略146

9.6代谢转运体相关的安全问题147

9.7可逆性CYP抑制147

9.7.1体外CYP抑制148

9.7.2人肝微粒体（HLM） 通过LC-MS定量的原型探针底物148

9.7.3实施战略150

9.8基于机制（时间依赖）的CYP抑制150

9.8.1CYP3ATDI的特征151

9.8.2CYP3ATDI体外筛选实验151

9.8.3失活速率（kobs）152

9.8.4IC50变换153

9.8.5实施策略153

9.9CYP诱导154

9.10活性代谢物155

9.10.1体外定性分析156

9.10.2定量分析156

9.11结论及展望157

10药物研发中的渗透性及转运体模型158

10.1引言158

10.2渗透性模型159

10.2.1PAMPA159

10.2.2细胞模型（Caco-2细胞）159

10.2.3P糖蛋白（Pgp）模型160

10.3转运体模型161

10.3.1完整的细胞162

10.3.2转染的细胞162

10.3.3爪蟾卵母细胞162

10.3.4膜囊泡163

10.3.5转基因动物模型164

10.4整合式渗透性转运体筛选策略164

11药物发现过程中血脑屏障（BBB）通透性的评估方法166

11.1引言166

11.2评估血脑屏障通透性的常用方法167

11.3脑内游离药物浓度的测定方法168

11.3.1体内脑PK与体外脑匀浆结合的联合研究168

11.3.2脑脊液（CSF）药物浓度替代脑内游离药物浓度的应用169

11.4血脑屏障渗透性的研究方法170

11.4.1原位脑灌注实验170

11.4.2高通量PAMPA-BBB方法171

11.4.3亲脂性（LogD7.4）171

11.5Pgp外排转运的研究方法171

11.6结论172

12药物发现和开发阶段的蛋白结合测定技术173

12.1前言173

12.2概述174

12.3平衡透析法176

12.4超速离心法177

12.5超滤法178

12.6微透析178

12.7光谱学方法179

12.8色谱法180

12.9结论180

13反应表型鉴定184

13.1简介184

13.2初步研究185

13.2.1清除机制185

13.2.2选择合适的体外研究体系186

13.2.3底物浓度186

13.2.4孵育时间和蛋白浓度的影响187

13.2.5动力学常数Km和Vmax的测定187

13.2.6分析方法的发展188

13.3CYP酶反应表型鉴定189

13.3.1特异性化学抑制剂189

13.3.2抑制CYP酶抗体191

13.3.3CYP重组酶192

13.3.4CYP酶反应表型的相关性分析194

13.3.5CYP酶反应表型鉴定在药物发现与发展过程中的应用195

13.4非P450酶反应表型鉴定195

13.4.1FMOs195

13.4.2MAOs197

13.4.3AO197

13.5UGT酶共轭反应表型鉴定198

13.5.1UGT酶反应表型鉴定的初步讨论198

13.5.2UGT酶反应表型鉴定的实验方法199

13.5.3化学抑制剂在UGT中的应用200

13.5.4UGT酶反应表型鉴定的相关性分析201

13.6其他结合反应的反应表型鉴定202

13.7反应表型鉴定的整合和DDI效应的预测202

13.8结论203

14快速可靠的CYP酶抑制实验205

14.1引言205

14.2在药物发现和开发阶段的CYP酶抑制实验207

14.3使用单个底物进行HLM可逆CYP酶抑制实验209

14.3.1底物和特异性

丛 书 名：药明康德经典译译丛

• 作  者：[美]雷蒙德常（DongluZhang）等著
• 出 版 社：科学出版社
• 出版日期：2020-01-01

• 版    次：1
• 页    数：574
• 字    数：822000

• 印刷时间：2020-01-01
• 开    本：16开
• 纸    张：胶版纸

• 印    次：1
• I S B N：9787030628923
• 包    装：平装